Nobelista Ambros: Biologie umí vždy překvapit

Univerzitu Karlovu navštívil profesor Victor Ambros, laureát Nobelovy ceny za fyziologii a medicínu za rok 2024. Spolu s kolegou Garym Ruvkunem byl oceněn za objev mikroRNA – drobných molekul RNA, které zásadně ovlivňují regulaci genové aktivity. Tento objev přinesl revoluci v našem chápání vývoje buněk, fungování organismů i vzniku nemocí. Ambros dlouhodobě spolupracuje se svou ženou Candy Lee Ambros, rovněž vědkyní, která zároveň vede jeho laboratoř. Magazín Forum měl příležitost položit oběma několik otázek.

Jaká byla vaše nejsilnější emoce, když jste se dozvěděli, že vám byla udělena Nobelova cena? Co jste cítili?

Překvapení. Byli jsme velmi překvapeni. To byl první pocit. Pak obavy z toho, co se teď rozběhne a co my nebudeme moci ovlivnit. Celý ten den byl okamžitě naplánován, ihned zaplněn tiskovými konferencemi, oslavami v laboratoři a na univerzitě, návštěvou prezidenta univerzity a tak dále. Věděli jsme, že minimálně na několik nadcházejících dní nebo týdnů nebudeme mít svůj program pod kontrolou.

Znamenalo získání ceny pro vás a váš tým zásadní změnu? Ovlivnilo to směr vašeho výzkumu?

Směr našeho výzkumu se zásadně nezměnil. Vše, co teď děláme, bylo naplánováno již dávno. Pokračovali jsme dál v rozběhnutých projektech, které jsme si stanovili, včetně spolupráce s našimi partnery zaměřené na porozumění, a doufejme i vyléčení vzácného onemocnění, tzv. Argonautova syndromu (Argonaute syndromy jsou vzácné genetické neurovývojové poruchy spojené s mutacemi v genech AGO1 a AGO2, které kódují tzv. Argonaute proteiny. Tyto proteiny hrají klíčovou roli v regulaci genové exprese prostřednictvím mechanismu zvaného RNA interference – tedy umlčování genů pomocí mikroRNA, pozn. red.). Právě kvůli tomu jsme nyní přicestovali do Prahy. Nobelova cena ale pomohla projekt urychlit – podařilo se nám efektivněji navázat partnerství a posunout věci kupředu rychleji, než by to bylo možné jinak.

Byla někdy chvíle, kdy jste vědomě usilovali o Nobelovu cenu? Může být její získání pro vědce motivací?

Když jsme v roce 2008 začali působit na University of Massachusetts, ukázalo se, že lidé tam očekávali, že Victor získá Nobelovu cenu. To pro nás bylo překvapení – my jsme to nevěděli. Každý rok měla univerzita dokonce připravený harmonogram a vždy koncem září se nás opakovaně ptali, kde budeme první pondělí nebo středu v říjnu a na jakém telefonním čísle nás budou moci zastihnout v den oznámení.

Bylo to milé, ale zároveň nás to velmi znervózňovalo. Byl to velký tlak. Každý říjen jsme byli napjatí a po oznámení jsme si oddechli. No a 16 let se nic nedělo. Nakonec to UMass vzdala a přestala nám posílat v září e-maily. Prezident univerzity přiznal, že si pokaždé plánoval být v tom týdnu v kampusu, kromě loňského roku (smích). Byl tou dobou v Řecku. A dokonce i vedoucí katedry to vzdal. Mnoho let měl vždy připravené v ledničce šampaňské, ale tentokrát si ho musel jít půjčit do jiné laboratoře. Takže když konečně přišel ten telefonát, bylo to pro všechny překvapení.

Nobelova cena ale pro nás nikdy nebyla motivací. Lidé se často ptají, jaké kroky je třeba podniknout, abyste ji získali. Jenomže ony žádné kroky neexistují. Je to hlavně o štěstí – nezahodit, když se ve vašem výzkumu objeví něco neočekávaného. Mnoho vědců si všimne podivných výsledků a odmítne je jako chyby. My jsme měli velké štěstí, že jsme se jednou z těchto podivností rozhodli dál zabývat.

Ve vědě se pohybuje mnoho chytrých lidí. Přesto je v biologii téměř nemožné předpovědět, jaký bude další objev. Biologie totiž vždy přináší překvapení. Nemůžete se rozhodnout: „udělám velký objev, za který dostanu Nobelovu cenu“, a pak to udělat, protože nikdo neví, jaký ten objev bude. Pokud ale pracujeme na něčem, co nás velmi zajímá, co zajímá i naše kolegy a studenty, a co je opravdu fascinující problém, víme, že to bude produktivní využití naší energie a času. Vznikne z toho něco nového – ale zda to bude převratný objev nebo jen malý dílek skládačky, to předem nevíme.

V našem případě to bylo něco zcela neočekávaného. Nikdo předtím tyto malé mikroRNA nikdy nepopsal. Nehledali jsme je, nikdo si ani nedokázal představit, že existují. A pak jsme našli něco, čeho si předtím nikdo nevšiml.

Victor Ambros a jeho žena Candy Lee Ambros navštívili Univerzitu Karlovu na pozvání rektorky Mileny Králíčkové a prohlédli si při té příležitosti historickou budovu Karolina.

Co vám během vědecké kariéry nejvíce pomohlo překonávat překážky a slepé uličky? Jak jste hledal motivaci pokračovat v práci v době, kdy vaše práce nebyla oceňována, například když jste v roce 1993 poprvé publikovali článek o mikroRNA a zpočátku se zdálo, že nikoho moc nezajímá?

Když jsme objevili mikroRNA u háďátka C. elegans (Caenorhabditis elegans, háďátko obecné), zajímalo to jen velmi malou skupinu vědců. Měli jsme však štěstí, že redakci významného časopisu Cell náš článek zaujal, takže jsme tam mohli publikovat společně s článkem z laboratoře Garyho Ruvkuna. Byli jsme hrdí na oba tyto články – byla to velmi skvělá práce a nový objev.

Obecně však vědecká komunita, po nějakou dobu i včetně nás, považovala tento objev za něco, co se náhodou vyvinulo u háďátka, ale není relevantní pro ostatní živočichy. Moje žena Candy dokonce hledala tuto konkrétní mikroRNA v lidském genomu. Jak dnes víme, v genomu se skutečně nachází, ale tehdejšími metodami ji nebylo možné detekovat. Identifikovat ji bylo možné až poté, co se začalo se sekvenováním genomů.

Publikovali jsme další články, ale po celá léta byl tento výzkum opomíjený, zabývaly se jím jen dvě nebo tři laboratoře. Až v roce 1999 se díky pokroku v používaných metodách ukázalo, že mikroRNA se vyskytují u všech zvířat, dokonce i u rostlin. Ten rok byl zlomový. Najednou se to, co se zdálo jako zvláštní jev jen u háďátek, stalo něčím, co mělo široký význam pro téměř všechny organismy.

Poučení z toho tedy může být: nikdy se nevzdávejte, pokud jste přesvědčeni, že něco má význam?

Přesně tak. Mezitím jsme publikovali, studovali mechanismy fungování mikroRNA a dělali pokroky. Přesto to bylo znepokojivé. Financující agentury, jako je NIH (National Institutes of Health, česky Národní instituty zdraví, je americká státní agentura, která se zabývá biomedicínským výzkumem a výzkumem veřejného zdraví, pozn. red.), chtějí, aby výzkum měl význam pro člověka, a dlouho nebylo jasné, zda tomu tak u naší práce je. Trvalo asi šest let, než byl uznán její širší význam.

Podařilo se již některý z výsledků vašeho výzkumu využít v klinické praxi?

Naše výsledky výzkumu přímo ne. Ale vyvíjejí se léčebné postupy využívající mikroRNA a tzv. malé RNA a Argonaute proteiny. To celé je součástí moderního přístupu zvaného RNA interference. Mnoho společností nyní vyvíjí terapie založená na mechanismu, který umožňuje cíleně umlčet (silencovat) konkrétní geny, což je velmi slibné pro léčbu různých onemocnění, včetně rakoviny, virových infekcí a genetických poruch.

Samotné mikroRNA jsou velmi cenné pro lepší pochopení biologických jevů, fyziologie, regulace a mechanismů onemocnění. A jak jsme již zmínili, Argonaute syndrom je jedním z výrazných příkladů: mutace v Argonaute proteinu narušuje regulaci mikroRNA. Na tomto projektu pracujeme s mezinárodním týmem s cílem lépe porozumět fyziologii těchto onemocnění, což následně pomůže vyvinout vhodné léčebné postupy.

“Pokud pracujeme na něčem, co nás velmi zajímá,
a zajímá to i naše kolegy a studenty, a je to
opravdu fascinující problém, víme, že to bude
produktivní využití naší energie a času.”

Ve svém výzkumu pracujete s háďátkem C. elegans. Jsou s novými technologiemi, jako je CRISPR-Cas9, modelové organismy stále důležité?

Samozřejmě že ano! Modelové organismy jsou stále stejně důležité. Například u projektu výzkumu Argonaute syndromu je naší úlohou použít C. elegans jako biologický nosič k testování účinku některých mutací. Díky jeho krátkému životnímu cyklu to můžeme provádět velmi rychle. Pomocí editace genů CRISPR-Cas9 můžeme mutace zavádět efektivně.

Mezi lidskou genetikou a genetikou modelových organismů dochází k neustálé výměně informací. Rychlé a efektivní experimenty na malých červech, jako je háďátko obecné, poskytují cenné informace o lidské fyziologii a mohou tak nasměrovat práci našich spolupracovníků. A C. elegans sámo o sobě přináší stále nové objevy. Přestože má háďátko pouze 302 neuronů, umožňuje kompletní mapování nervových obvodů. Má transparentní nervovou soustavu, u níž lze sledovat aktivitu neuronů.  Geneticky je velmi podobné člověku. Díky moderním zobrazovacím a genetickým metodám je to užitečný model pro studium vývoje neuronů, tvorby synapsí ale i učení, chování a paměti.

Například jeden z mých bývalých postdoktorandů studuje prionová onemocnění – agregáty bílkovin spojené s Alzheimerovou chorobou a dalšími neurodegenerativními onemocněními. C. elegans se ukazuje jako vynikající systém pro zkoumání mechanismů těchto procesů. Modelové organismy budou i nadále přinášet důležité překvapení a utvářet směr výzkumu u lidí i jiných savců.

Victor Ambros přednesl ve zcela zaplněné Velké geologické posluchárně Přírodovědecké fakulty UK přednášku na téma Development timers in a tiny worm! 

Spolupracujete s českými týmy, například z Univerzity Karlovy nebo Akademie věd?

Zatím ne. Myslím, že jsme dosud nespolupracovali s nikým z České republiky. Mnohé spolupráce však začínají díky osobním kontaktům, takže pobyt zde by mohl velmi dobře vést k budoucím partnerstvím.

Je pro americké vědce nyní v souvislosti s Trumpovou administrativou a změnami, které se odehrávají ve Spojených státech, obtížnější spolupracovat na mezinárodní úrovni?

Mnohem obtížnější! Trumpova administrativa například zrušila všechny granty, které zahrnovaly zahraniční partnery. Tyto finanční prostředky prostě zmizely, což mělo velký dopad i na laboratoře v Evropě, které na této spolupráci závisely. Situace v samotných Spojených státech je katastrofální – horší, než si dokážete představit. Univerzity musely dramaticky omezit své výzkumné aktivity. Například mnoho amerických vědců se zabývá lékově rezistentní tuberkulózou, ale v USA nemáme dostatek pacientů s touto nemocí – máme je všude jinde po světě. Financování tohoto výzkumu bylo zrušeno, tyto projekty zkrachovaly.

Univerzity jsou nuceny propouštět zaměstnance a rušit postgraduální programy. Nepřijímají nyní nové pedagogy a čerstvé absolventy, i když byly tisíce mladých vědců připraveny nastoupit na tyto pozice. Nyní nemají kam jít. Mnozí z nich proto odcházejí do Kanady, Evropy nebo Asie. USA tak přicházejí o tisíce mladých talentů.

Další katastrofální věcí je, jak hluboce to narušilo mezinárodní charakter amerického výzkumu. Na každé americké univerzitě pochází spoustu vědců ze zahraničí a mnozí z nich chtějí dál zůstat v USA. Nyní si však již nejsou jisti, zda to půjde. Mnozí z nich byli vyhoštěni. Někteří z nich byli dokonce zatčeni na ulici a deportováni.

Vím o případech, kdy zahraničním vědcům působícím ve Spojených státech nebylo poté, co odjeli do zahraničí, umožněno vrátit se zpět. Je to pravda?

Ano. Nikdo nechce opustit zemi a nikdo nechce přijet. Mezi lidmi panuje obrovský strach. Nechtějí opustit USA, protože se obávají, že se nebudou moci vrátit zpět. Nedávno jsme pořádali mezinárodní konferenci, na níž byla účast výrazně nižší než obvykle, právě z těchto důvodů. Jiný příklad: jedna z našich francouzských postgraduálních studentek se bála jet do Kanady na svatbu svého bratra, protože si nebyla jistá, zda ji pustí zpět do USA.

Administrativě se podařilo všechny vystrašit, vytvořit atmosféru strachu a podkopat samotnou podstatu toho, jak funguje vědecká komunita. Každý aspekt vědeckého života – mezinárodní spolupráce, cestování, konference – je ovlivněn tímto strachem. Změna je ohromující, jde o úplný obrat v přístupu USA k vědecké komunitě. Ale bojujeme proti tomu a nedopustíme, aby se to stalo trvalým stavem.

Poslední otázka: vy oba jste životní partneři, zároveň spolupracujete jako vědci. Jak to funguje, Candy?

Ve skutečnosti jsem to byla já, kdo provedl laboratorní práci pro objev související s Nobelovou cenou (smích). S Victorem spolupracuji asi čtyřicet let. Po absolvování studia jsem chvíli pracovala jinde, ale jakmile si založil vlastní laboratoř, přidala jsem se k němu. Od té doby jsem jeho vedoucí laboratoře. Spolupracujeme v životě i v laboratoři.