Jak výzkum pomáhá rodinám s dědičnými chorobami očí

 „Já ani nemám čas vyhořet – pořád se objevuje něco nového a zajímavého,“ říká vědkyně „očařka“ Petra Lišková z Laboratoře pro studium vzácných nemocí Kliniky pediatrie a dědičných poruch metabolismu a Centra klinické oční genetiky při Oční klinice 1. LF UK a VFN v Praze. Nejvíce si cení práce strávené nad hledáním genů GRHL2 a OVOL2, spojených se vzácnými onemocněními rohovky. Tyto geny se jejímu týmu podařilo objevit jednak díky novým technologiím a také protože systematicky vyhledali a vyšetřili téměř všechny pacienty s tímto onemocněním v České republice. Objev dnes umožňuje lékařům lépe odhadnout rizika u jednotlivých pacientů a přizpůsobit jim péči na míru.

Čím se Centrum klinické oční genetiky VFN v Praze, kde pracujete, liší od zahraničních center?

Zabýváme se genetikou oka, vyšetřujeme a zkoumáme široké spektrum zajímavých pacientů se vzácnými chorobami, kteří se do našeho centra objednají na vyšetření. V zahraničí je výzkum rozdělený na úzké specializace, např. některé týmy se zabývají pouze onemocněními sítnice, my však pokrýváme celé spektrum vzácných očních nemocí od vývojových vad přední části oka až po onemocnění zrakového nervu. Tím vyplňujeme mezeru v péči: pacienti u nás často získají odpovědi na otázky, které jim jinde nemohou zodpovědět, neboť s danou chorobou nemají mnoho zkušeností.

Jak jste se k tomu dostala?

Chtěla jsem dělat postgraduál, a tak jsem obeslala všechny pražské oční kliniky s žádostí, zda by mne někdo přijal jako studenta. Ozval se prof. Martin Filipec z Oční kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Začínali jsme výzkumem endotelových dystrofií rohovky (skupina dědičných onemocnění, která postihují vnitřní vrstvu rohovky a způsobují jeho degeneraci – pozn. red.). Profesor Filipec již tehdy sledoval mnoho let rozsáhlý soubor několika rodin. Zajímala ho genetická příčina jejich onemocnění, kterou však v té době nebylo možno díky technologickým omezením určit. Dostala jsem tuto skupinu pacientů s úkolem nalézt příčinný gen na starost. Postupně se přidávaly i další dědičná onemocnění oka. Současně s postgraduálním studiem jsem pracovala jako běžný sekundární lékař ve VFN.

Stále jste v pravidelném kontaktu s pacienty?

Ano, jednou týdně mám ambulanci v Centru klinické oční genetiky, při současném vytížení, bych více klinických dnů již časově nezvládla.

Jak časté vlastně vzácné oční choroby jsou?

Když se sečte všech asi 900 známých vzácných chorob oka, odhaduje se, že nějakou trpí až jeden z 1200 obyvatel. Z toho asi osmdesát procent je monogenně dědičných, tedy způsobených poruchou jediného genu.

Váš výzkum pokrývá široké spektrum témat. Na co se zaměřujete konkrétně?

Výzkumné směry dělíme podle částí oka, začínáme vepředu, tam zkoumáme především rohovkové dystrofie a vývojové vady, další jsou onemocnění čočky, nakonec se dostáváme k sítnici a zrakovému nervu. Dystrofie sítnice představují nejpočetnější skupinu, mají několik desítek poddruhů. Jedním z příkladů je Stargardtova choroba, která je způsobena mutacemi ve velmi dlouhém genu. Odhaduji, že jen v Evropě se tomuto onemocnění věnuje několik desítek vědců. Vzhledem k velmi širokému záběru se neobejdeme bez domácích a zahraničních spoluprací– část práce děláme sami, část sdílíme s kolegy. Rivalita sice existuje, ale u vzácných chorob spolupráce převažuje, jinak by pokrok nebyl možný.

Jak taková spolupráce probíhá?

Prakticky to funguje například tak, že při novém objevu oslovíme kolegy v Evropě a zjišťujeme, zda nenašli něco podobného. Pro potvrzení příčiny totiž nestačí jedna rodina – mutace musí být doložena u vícero. Existují sice internetové nástroje, ale osobní kontakty fungují lépe.
Je to mravenčí práce: z několika stovek pacientů mají jen jednotky něco opravdu nového neobvyklého. Nejprve procházíme všechny známé úseky genomu, kde se mutace mohou pro danou chorobu vyskytovat, a pokud se nic nenajde, hledáme v nových genech a data propojujeme na mezinárodní úrovni.

Takto jsme například objevili variantu v genu u lidí dosud nedávaném do souvislosti s dystrofií sítnice. Následně ji potvrdili i švýcarští kolegové a přidali důkaz z myšího modelu. Nakonec se podařilo najít ještě několik dalších rodin – a jak trefně poznamenala sama jedna pacientka: „Už to nejsme jen my (naše rodina) a myš.“

Jaký přínos má genetické vyšetření pro samotné pacienty?

Velkou výhodou je, že pacienti díky výsledkům vědí, zda je jejich onemocnění dědičné. Dozvědí se například, že jejich dítě bude pouze přenašečem konkrétní mutace. Každý člověk totiž nese určité množství recesivních genetických variant, které může předat dál, ale přenašečství samo o sobě obvykle nepředstavuje problém.

Pokud se podíváme na všechny vzácné choroby dohromady, odhaduje se jejich počet na osm až devět tisíc. Například v Anglii statistiky ukazují, že čtyři až pět dětí ze sta má nějakou vzácnou chorobu – a často o tom zpočátku ani nevědí.

Děsí se pacienti, když se z genetického vyšetření dozvědí závažnou informaci?

Je nutné s nimi jednat velmi citlivě. Zaměřujeme se na genetiku oka, ale někdy se objeví i takzvané náhodné nálezy – mutace v genech, které souvisejí s jinými nemocemi. Takové výsledky předáváme klinickým genetikům, kteří je pacientům dokážou vysvětlit a poskytnout jim další odbornou péči. Třeba u pacientky, u níž jsme zkoumali oční geny, se ukázalo, že také nese mutaci způsobující Alportův syndrom, což je dědičné onemocnění ledvin, které se projevuje hematurií (krví v moči) anebo proteinurií (bílkovinou v moči) jako jedním z příznaků.

Může mít taková informace i pozitivní stránku?

Ano, někdy umožní pacientovi snížit riziko vzniku nebo včasnou léčbu sekundárních komplikací, jako např. glaukom. Typickým příkladem je Leberova hereditární optická neuropatie – dědičné onemocnění, při němž může člověk během několika týdnů náhle přijít o zrak, nejčastěji ve druhé a třetí dekádě života. V rodinách proto děláme screening, abychom věděli, kdo je nositelem. Statisticky se nemoc na podkladě mutací v mitochondriálním genomu projeví u poloviny mužů a u deseti procent žen. Faktory, jako je kouření a alkohol, riziko manifestace výrazně zvyšují. Naopak zdravý životní styl může působit jako ochrana.

Pokud u pacienta najdeme dominantní mutaci, víme, že jeho děti mají padesátiprocentní riziko přenosu vlohy pro toto onemocnění. Rodiny pak stojí před rozhodnutím, zda využít preimplantační genetickou diagnostiku (PGD), která umožňuje vybrat embryo bez konkrétní mutace. U chorob s velmi těžkým průběhem, například u vrozené nevidomosti bývá motivace k využití PGD silná – rodiče chtějí zdravého sourozence i z toho důvodu, aby mohl v budoucnu tomu hendikepovanému pomáhat. Je dobře, že se v poslední době více začalo mluvit v této souvislosti i o skleněných dětech, tedy sourozencích vážně nemocných dětí, kteří nesou velkou zodpovědnost a břemeno péče.

Jak daleko je dnes věda v oblasti očních genových terapií a co všechno testování těchto léčebných metod obnáší?

Na nedávné přednášce jsem ukazovala vědecký článek, kde stálo, že v březnu 2025 bylo v nejznámější databázi klinických studií zaregistrováno už 351 studií s nějakou formou oční genové terapie. To je velké číslo, ale zároveň je potřeba říct, že jde o nesmírně drahé a dlouhodobé projekty. U genetických onemocnění, která postupují pomalu, je totiž nutné čekat i několik let, než se prokáže, že terapie opravdu funguje. Situaci komplikuje i velká variabilita – jsou i nositelé jasně patogenních mutaci, u kterých se nemoc vůbec nerozvine, jiný pacient s odlišným genetickým pozadím může mít naopak projevy mnohem těžší. To všechno dělá klinické zkoušky s novými léky náročné.

V čem vidíte největší posun v péči o pacienty se vzácnými očními chorobami?

Dnes už pacientům dokážeme často popsat, jak se jejich nemoc bude vyvíjet, ale hlavně poradit, jaká je pravděpodobnost přenosu na děti. Velkým krokem vpřed je možnost takzvaného carrier screeningu. Samozřejmě, prevence neplatí pro všechny případy – třeba nově vzniklým mutacím se zatím vyhnout nedá. Ale u recesivních chorob už je screening rodičů reálnou možností, jak snížit riziko vzniku vzácné choroby.

Jak vás inspirují mezinárodní týmy? Jsou v něčem dál než my?

Spolupráce se zahraničím je pro nás klíčová. Nejbližší kontakty máme s Institute of Ophthalmology a Moorfields Eye Hospital v Londýně, kde mám čestnou pracovní smlouvu a tím i přístup k univerzitním zdrojům na University College London. To je velká výhoda.

V Londýně pracuje velké množství odborníků, každý specialista na něco jiného. Když tam přijedu, vždy se najde někdo, kdo mi pomůže vyřešit konkrétní otázku. U nás musíme zvládat všechno sami v relativně malém počtu, neboť velký tým je těžké finančně udržet. Jejich síla je i v systému: studenti se učí nejen od školitelů, ale i od sebe navzájem. Díky tomu nemusí školitel začínat s každým od nuly a odborníci se mohou soustředit na svou specializaci. Mezinárodní spolupráce nám přináší i rychlejší přenos novinek – kolegové si výsledky rovnou předávají, sdílejí nové postupy a metody. Nemusíme tak všechno složitě dohledávat, ale získáme informace přímo od nich.

A čím naopak můžeme my obohatit zahraniční kolegy?

Myslím, že naší výhodou je propojení klinických znalostí se základním výzkumem. Většinou bývá vědec často buď čistě klinik, nebo čistě laboratorní badatel, a chybí ten „mezičlánek“. My jsme schopní nabídnout širší pohled, dokážeme propojit genetický nález s klinickým obrazem a důsledky pro pacienta.

Další silnou stránkou je naše pečlivá dokumentace. Pacienty systematicky vyšetřujeme, víme totiž na co se zaměřit, což nebývá vždy samozřejmost. Někde se spokojí s odebráním vzorku a když se pak něco důležitého zjistí a hledají se často na první pohled málo zřejmé klinické známky onemocnění, pacient již není k dispozici. My si dáváme záležet, abychom získali kompletní obraz. Když už investujeme do jedné rodiny třeba statisíce korun z výzkumných prostředků, chceme mít jistotu, že nová data budou maximálně využitelná.

Na kterých objevech genů spojených s očními onemocněními jste se podílela a které považujete za nejvýznamnější?

Například geny GRHL2 (Grainyhead-like 2) a OVOL2, které byly objeveny opravdu čistě na základě naší práce – našli jsme a vyšetřili téměř všechny pacienty v České republice a dokázali je mapovat a identifikovat. Bez našeho týmu by to vůbec nebylo možné.

Jak se vám podařilo všechny osoby vyhledat a v čem jste jim konkrétně pomohli?

To je dlouhý příběh. Někteří z těchto pacientů byli sledování na naší Oční klinice již v 50. a 60. letech, my jsme kolem let 2001–2002 všechny rodiny obvolali, vyšetřili dostupné rodinné příslušníky a odebrali vzorky. To byla vlastně jedna z raných etap mé kariéry. Jenže pak trvalo dalších patnáct až šestnáct let, než jsme na konkrétní mutace přišli. Byly totiž v oblastech genů, které tehdy nešlo kompletně vyšetřit. Teprve s příchodem nových metod – například sekvenování celého lidského genomu – jsme tyto patogenní varianty dokázali najít.

A když pacienti musejí čekat na výsledky tak dlouho – co je pro ně nakonec tím hlavním přínosem?

Největší hodnotou je, že se dozvědí, co je čeká a jak nemoc zvládat. Díky znalosti konkrétní mutace můžeme péči přizpůsobit – třeba víme, že u nositelů mutace v genu OVOL2 je asi třiceti procentní riziko rozvoje glaukomu (zeleného zákalu), takže je hlídáme častěji, protože na tuto komplikaci léčba existuje. U jiné mutace je riziko glaukomu malé, ale objevují se jiné projevy, například vysoké zakřivení rohovky, které může vést k tupozrakosti, proto u dětí pečlivě sledujeme a korigujeme jejich refrakční vadu.

Některé rodiny se rozhodnou jít i cestou preimplantační genetické diagnostiky, aby jejich děti nemoc nezdědily. Je to ale velmi osobní rozhodnutí – pro někoho je zkušenost s nemocí tak traumatická, že o riziku nechce ani slyšet, jiní naopak řeknou: „Dá se s tím žít.“

Je pro vás motivující zapojit se do studií i proto, abyste pacientům umožnila přístup k nové léčbě?

To je složité. V Česku momentálně žádné klinické studie pro vzácná geneticky podmíněné oční onemocnění neběží. Firmy se nejdříve dívají na počet pacientů, proto všechny případy pečlivě shromažďujeme, aby u nás vůbec byla šance na podobné projekty.

Někdy se uvažuje o zapojení pacientů do studií v zahraničí, třeba v Německu, ale zatím k tomu nedošlo. V USA by si pacienti museli sami platit cestu i pobyt, což je pro většinu nereálné. Navíc centra obvykle mají dostatek vlastních pacientů a nechtějí řešit komplikace se zahraničními. Klinické studie jsou nesmírně drahé, a proto si nemohou dovolit žádná rizika ani výpadky.